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El juego está ambientado en la ciudad ficticia de Los Santos, así como en las zonas que la rodean, basada en la ciudad de Los Ángeles y el sur de California. Nueve años después de un atraco frustrado en Ludendorff (North Yankton), que dejó a uno de sus perpetrantes muerto, otro bajo arresto y obligó a un tercero a la clandestinidad, el ex ladrón de bancos, Michael Townley, fue tomado como muerto en North Yankton y ha sido puesto bajo protección de testigos por el agente corrupto del FIB Dave Norton, amigo íntimo del mismo, trasladándolo así con su familia a Los Santos (San Andreas) con una nueva identidad: «Michael De Santa». A Franklin Clinton, que trabaja como embargador de vehículos en un concesionario de coches, junto con su amigo Lamar Davis, se le pide recuperar un vehículo perteneciente al hijo de Michael, Jimmy, quien está atrasado en el pago de su adquisición. Deduciendo que su hijo está punto de convertirse en una víctima de un fraude de crédito, Michael se esconde en el vehículo y se enfrenta a Franklin. Cuando éste conduce de camino al concesionario, lo obliga a estrellar el coche contra el negocio. Clinton es despedido, pero él y De Santa se convierten en amigos.